بازی دقیقا پس از پایان AC 2 آغاز می شود. جایی که اتزیو بعد از خروج از vault در حالی که از پیام مینروا"به شدت شگفت زده شده سعی می کند از واتیکان فرار کند."نکته : او رودریگو بورجیا را نکشت" او هم اکنون هم “Apple OF Eden” را در اختیار دارد و سعی می کند به مونتنگرو “Monteriggoni” برود"همان شهری که در بازی شماره ی دو مکان Assassin ها بود".
پس از رسیدن به “Monteriggoni” با عمویش صحبت کرده و به او می گوید که “Rodrigo Borgia” را نکشته،”Mario” هم می گوید که به تصمیم او اعتماد دارد اما “Machiavelli” شما را ترک کرده و به سوی رم می رود."ااو یکی از یاران شما در AC2 بود"
اما ....
اتزیو به سوی اتاقش می رود که استراحت کند که با “Caterina” مواجه می شود و وقتی مشغول به استراحت هست با برخورد توپی به اتاق تاگهان به خود آمده و متوجه حمله ی دشمن می شود.”Cesare Borgia” پسر رودریگو به مونتنگرو حمله کرد.عموی اتزیو "ماریو"به وی می گوید که تاجایی که می توانی سربازان دشمن را از قلعه دور نگه دار تا مردم بتوانند از شهر بگریزنددر اینجاست که اتزیو به وسیله ی توپ های متسقر شده در دیوار های قلعه تعدادی از تجهیزات و سربازان دشمن را از بین می رود ولی گویا خیل عظیم سپاه دشمن با ایناها از معرکه خارج نمی شود.در نهایت با شکست شما و ورود دشمنان متوجه می شوید که چزاره عمویتان و کاترینا را اسیر کرده،شما هم در حین تلاش برای نجات عمیتان تیر می خورید و عمویتان نیز به منزل ابدیش رهنمون می شود."مرد!" شما به وسیله ی راه خروج مخفی که در پشت مجسمه ی الطائر بزرگ تعبیه شده از شهر خارج می شوید.به مادر خود و کلودیا می گویید که به سمت “Fienze” بروند و خود با وجود زخم عمیق به سوی “Rome” رهسپار می شوید اما در بین راه بر اثر جراحت بیش از حد از روی اسب سرنگون شده و .....
و اتزیو مرد اما نه ....
بعد از بهوش آمدن،اتزیو خود را در خانه ی زنی می یابد که مشغول به درمان وی هست.او همچچنین لباسی مخصوص “Assassin” ها برای شما دارد و به شما می گوید این را یک مرد داده است اما این مرد کیست؟
سپس شما به دیدار “Machivelli” می روید که او به شما می گوید متحدان شما اینجا همکاری درستی نمی کنند و “Assassin” ها ضعیف شده اند و به عنوان اولین اقدام،شروع به متحد کردن همکارانتان مثل دزد ها ، رقاصه ها و مذدوران می کنید و کم کم پایه ی BrotherHood را بنیان می گذارید اما بعد از آن متوجه ورود “Lacrezia” "خواهر دیوانه ی چزاره" و “Caterina” به شهر می شوید،اینجاست که پس از مشورت کردن با “Machiavelli” با اینکه او به شما می گوید صلاح نیست که به نجات کاترینا بروید باز هم کار خود را می کنید و به منطقه ی ممنوعه ی واتیکان"محل زندگی خانواده ی “Borgia” می روید و کاترینا را نجات می دهید ولی وقتی می خواهید کار چزاره را هم تمام کنید،متوجه می شوید که او از قصر خارج شده است.بعد از گذشت روز ها،یار قدیمی خود “Leonardo Da Vinci” را پیدا می کنید که گویا بر حسب جبر زمان مجبور به کار کردن برای تمپلار های خون ریز شده،او ابتدا برای شما یک “Hidden Blade” دیگر درست می کند"چون در حمله به مونتنگرو Blade دست چپتان با برخورد توپ به آن به صورت کامل پودر می شود!
ولی به راستی عامل موفقیت بورجیا چیست؟ مطمئنا او پشتوانه ی مالی قوی ای دارد که در ایتدا از آن به عنوان “Banker”"بانکدار" یاد می شود و در ادامه کلودیا"خواهرتان" با معرفی سناتوری که به “Banker” بدهکار است به شما لطف بزرگی می کند"او هم اکنون مسئول رقاصه های شهر است"بدین ترتیب شما با تعقیب سناتور به جواب این معما رسیده و در میابید که “Juan Borgia” کسی است که هزینه های سر سام آور حمله های چزاره را تامین می کند.با کشتن او یک قدم به هدفتان نزدیک تر می شوید و حالا نوبت چزاره است!
اما همسر “Bartelomeo” توسط “Baron Octavian” ربوده می شود تا در این ضربه ای از جانب تمپلار ها پس از ضربه های پی در پی شما وارد شود.اما با ایده ی بی نظیر اتزیو که با کشتن تعدادی از سربازان این بارون خودخواه فرانوسی و پوشاندن این لباس ها بر تن افرادت می توانی وانمود کنی که تسلیم شده ای بعد به قصر بارون نفوذ کنی این مشکل نیز رفع می شود و یک نفر از دشمنان دیگر شما نیز کم می شوند.
اما مشکلی پیش آمده است،افراد “La Volpe” که سر دسته ی دزدان شهر هست "که البته دوست شما در این بازی و بازی گذشته بود" کشته می شوند و او بر عقیده ی راسخ هست که خائن کسی نیست جز “Machivelli”"کسی که در مونتنگرو شما را ترک کرد"،در این بین شما هم شاهد رفتار های مشکوکی از “Machiavelli” بودید مثل معاشرت با سربازان “Templar” "که بعدا مشخص می شود جاسوسان وی بوده اند".بعد شما با لباس مبدل به نمایش می روید که قرار است مرگ بازیگر آن واقعی باشد “Pietro Rossi” این بازیگر نکون بخت هست که به جرم داشتن کلید قصر سنت انجلو باید بمیرد!!!اما شما او را نجات می دهید و در همین بین خائن به گروه اساسین ها را نیز پیدا می کنید و بدین گونه باز می گردید تا از کشته شدن “Machiavelli” توسط سر دسته ی دزدان جلوگیری کنید.شما موفق می شوید و از کشته شدن “Machivelli” جلوگیری می کنید.
حال دیگر نوبت کشتن “Cesare Borgia” است،شما به واتیکان وارد می شوید و رودریگو را سالم و سلامت می بینید که گویا از دفعه ی قبل درس نگرفته و اکنون هم با پسرش مشغول مجادله برای تصاحب “Apple” هستند که رودیگو،چزاره را با سیب مسموم می کند و چزاره هم او را می کشد"پدرش رو!!!(یا جلل الملق!)" البته بعد از اینکه متوجه می شود که خواهر روانی اش از جای “Apple” آگاه است.شما که به مکان “Apple” واقف شده اید،سریع تر از چزاره خود را به آنجا رسانده و “Apple” را تصاحب می کنید و سپس به کمک توانایی بالای “Apple” از آن برای مبارزات استفاده کرده و به راحتی می گریزید.
اما هم اکنون که پاپ قبل مرده،پشتیبانی او نیز از چزاره به پایان رسیده و او توسط پاپ جدید به قلعه ای در اسپانیا تبعید می شود."که البته به آنجا می روید و در نهایت او را می کشید"
اما به زمان حال می رویم “Desmond” هم اکنون با کمک دوستانش موفق به پیدا کردن مکان “Apple” شده اند و شبانه به سمت “Calussume” حرکت می کنند.انجا “Apple” را یافته و در یک صحنه ی بسیار عجیب شاهد از دست دادن کنترل دزموند در حین به دست داشتن “Apple” خواهید بود و دزموند به راحتی تمام لوسی را می کشد.
نکات جذاب و الحاقی:
اگر “the truth” بازی را کامل کرده باشید جمله ای زیر را در آن می بینید که معنیش می شود :"معجزه در مجازات هست!"
و اگر Credit بازی را هم تماشا کرده باشید شاهد جمله ای از دزموند خواهید بود که در حال صحبت با مینرواست و مفهموش این است که این اتفاق رخ نخواهد داد.
حال اگر بخواهیم با کمی نکته سنجی به این اتفاقات دقت کنیم می بینیم که این اتفاق در واقع رخ نداده است و در واقع برای به خود آمدن دزموند هست و این اتفاقات القای مینروا به دزموند است."البته همه ی این ها در حد یک حدس است اما حدسی هوشمندانه!"